Niedobór białka p53 przyczyną raka jelita grubego
Jak sugerują wyniki hiszpańskich badań na zwierzętach, niedobór białka p53 powoduje powstawanie guzów jelita grubego – informuje pismo „Nature Communications”.
Rak jelita grubego – okrężnicy lub odbytnicy – jest trzecim najczęściej diagnozowanym rodzajem nowotworu na świecie. W Polsce co roku rozpoznaje się około 20 tys. nowych zachorowań, a umiera około 12 tys. chorych.
Do 80 proc. przypadków jest związanych z czynnikami środowiskowymi i stylem życia, takimi jak zła dieta, siedzący tryb życia, otyłość, palenie tytoniu czy nadmierne spożycie alkoholu. Większość nowotworów jelita grubego powstaje z polipów gruczolakowatych, zmian przedrakowych, które mogą przekształcić się w złośliwe guzy, jeśli nie zostaną wykryte i usunięte na czas.
Naukowcy z zespołu Nabila Djoudera z hiszpańskiego Narodowego Centrum Badań nad Rakiem (CNIO) opisali nowy mechanizm molekularny zaangażowany w powstawanie guzów jelita grubego, który sprzyja ich rozwojowi w kierunku bardziej agresywnych form. Odkrycie to otwiera nowe możliwości rozwoju strategii zapobiegania rakowi jelita grubego.
W badaniach na modelach mysich autorzy zaobserwowali, że białko zwane p53 zaczęło ulegać degradacji – było go bardzo mało – we wczesnych stadiach powstawania guza.
Białko p53 znane jest ze swoich funkcji przeciwnowotworowych. Blokuje ono podział komórek i pomaga je niszczyć, gdy wykazują jakąś dysfunkcję. Gdy p53 przestaje działać, komórki mogą rosnąć niekontrolowanie. Jednak odkrycie, że degradacja p53 inicjuje proces nowotworowy w raku jelita grubego jest zupełnie nowe.
W badaniu, którego pierwszym autorem jest Irene Herranz-Montoya, stwierdzono, że niedobór p53 sprzyja powstawaniu guzów z powodu niekontrolowanego namnażania się komórek, a także ułatwia komórkom nowotworowym gromadzenie innych mutacji, które wspólnie pobudzają powstawanie bardziej agresywnych guzów.
Naukowcom z CNIO udało się także zidentyfikować nieznany wcześniej mechanizm regulacji poziomu p53. Chodzi o białko o nazwie URI, które jest znane ze swojej ekspresji w innych typach nowotworów. Jak wykazano, poziom p53 zmniejsza się, gdy w komórkach rosną poziomy URI.
Poprzednie badania, w szczególności badania zespołu Nabila Djoudera, powiązały już białko URI z innymi typami nowotworów, zwłaszcza rakiem wątroby. Jednak po raz pierwszy URI zostało powiązane z guzami jelita grubego.
„Poziomy URI zaczynają wzrastać bardzo wcześnie, co prowadzi do powstania gruczolaka, aberracyjnego wzrostu, który nie jest jeszcze nowotworem, ale jest na etapie, gdy p53 zaczyna ulegać degradacji” – wskazała Herranz-Montoya.
Jak wykazały eksperymenty na myszach, jeśli URI zostało wyeliminowane lub poziom p53 w polipach wzrósł, polipy nie rozwinęły się w guzy, a myszy z rakiem jelita grubego żyły dłużej.
„Nasze wyniki dostarczają bardziej szczegółowego zrozumienia, w jaki sposób rozwija się rak jelita grubego. Jeśli skupimy się na badaniu mechanizmów molekularnych, które powodują degradację p53, w tym wzrost URI, w przyszłości możemy być w stanie interweniować we wczesnych stadiach raka i zapobiec jego rozwojowi w bardziej agresywne formy choroby” - zaznaczyła Herranz-Montoya.
Dlatego zespół koncentruje teraz swoją pracę na opracowaniu inhibitorów URI. „Przyszłość leży w hamowaniu URI, strategii, którą opracowujemy w laboratorium. Szukamy konkretnych inhibitorów, które blokują aktywność tego białka, zapobiegając degradacji p53 i zatrzymując rozwój raka jelita grubego” - opisała badaczka.
Zdaneim Djoudera inhibitory te mogłyby mieć wpływ na leczenie raka jelita grubego i innych nowotworów związanych z URI.
Opublikowana praca (https://doi.org/10.1038/s41467-025-59282-4) wykazuje również, że ekspresja URI jest regulowana przez MYC - onkogen, który odgrywa kluczową rolę w inicjacji raka jelita grubego ze względu na swój udział w proliferacji komórek i regulacji innych kluczowych genów nowotworowych. MYC aktywuje ekspresję URI, która degraduje p53 i sprzyja inicjacji procesu nowotworowego.
Djouder podkreśla, że ten nowy mechanizm może rzucić światło na ostatnie badania, dotyczące możliwych przyczyn zwiększonej częstości występowania raka jelita grubego u młodych dorosłych w odniesieniu do czynników środowiskowych i stylu życia.
„Wcześniej mój zespół wykazał, że ekspresja URI w raku jelita grubego i w innych nowotworach jest związana z pewnymi czynnikami środowiskowymi, takimi jak zła dieta. Sugeruje to, że degradacja URI i p53 na początku raka jelita grubego może być związana z tymi czynnikami” - wyjaśnił Djouder.
Z drugiej strony stopniowa redukcja poziomu białka p53 wydaje się zachodzić niezależnie od innego znanego wcześniej procesu: utraty genu TP53, który koduje białko p53, w późnych stadiach raka jelita grubego. Oba procesy mogą zachodzić i wpływać na raka równolegle: degradacja białka we wczesnych stadiach i utrata genu w stadiach bardziej zaawansowanych oraz w kontekście zwiększonej agresywności i rozprzestrzeniania się przerzutów.
Paweł Wernicki (PAP)
pmw/ bar/