Badanie, wykorzystujące sekwencjonowanie całego genomu (WGS) do odkrycia rzadkich wariantów genomowych związanych z chorobą Alzheimera (AD), przeprowadzili naukowcy z USA i Izraela. W efekcie zidentyfikowali 13 takich wariantów (mutacji). Dotyczą one funkcji synaps (które są połączeniami przekazującymi informacje między neuronami), a także neuroplastyczności - zdolności neuronów do reorganizacji sieci neuronowej mózgu.
Jedna z zaangażowanych w badania placówek - Massachusetts General Hospital - w ostatnich czterech dekadach była pionierem w badaniach nad genetycznym pochodzeniem choroby Alzheimera, prowadzonych przez dr Rudolpha Tanzi. Tanzi i jego współpracownicy odkryli np. geny, które powodują wczesną, rodzinnie występującą postać choroby Alzheimera (o początku przed 60. rokiem życia). Chodzi zwłaszcza o białko APP, prekursor białka amyloidu (A4) i geny preseniliny (PSEN1 i PSEN2). Mutacje w tych genach prowadzą do akumulacji blaszek amyloidowych w mózgu, co jest charakterystyczną cechą alzheimera.
Kolejnych 30 wariantów genów AD, które odkryto, jest głównie związanych z przewlekłym zapaleniem mózgu (lub zapaleniem układu nerwowego), co również zwiększa ryzyko tej choroby. Jednak to utrata synaps jest zmianą neurologiczną najbardziej skorelowaną z ciężkością demencji. „Zawsze było trochę zaskakujące, że badania przesiewowe całego genomu nie zidentyfikowały genów choroby Alzheimera, które są bezpośrednio związane z synapsami i neuroplastycznością” - mówi Tanzi.
Wcześniej podstawowym narzędziem używanym do identyfikacji genów AD było badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS). W GWAS genomy wielu osób są skanowane w poszukiwaniu wspólnych wariantów genów, które występują częściej u osób z daną chorobą. Jednak standardowy GWAS pomija rzadkie warianty genów (występujące u mniej niż 1 proc. populacji). Natomiast WGS skanuje każdy fragment DNA w genomie.
„Ten artykuł prowadzi nas do następnego etapu odkrywania genów chorób, dając nam możliwość przyjrzenia się całej sekwencji ludzkiego genomu i oceny rzadkich wariantów genomowych, czego wcześniej nie mogliśmy zrobić” - mówi główny autor badania, dr Dmitry Prokopenko z MGH's McCance Center for Brain Health.
Odkryte warianty genów mogą zasugerować nowe cele dla opracowywania leków ukierunkowanych na poprawę neuroplastyczności i stabilności synaps.
“Identyfikacja mniej powszechnych mutacji genów, które zwiększają ryzyko choroby Alzheimera jest ważna, ponieważ mogą zawierać krytyczne informacje o biologii choroby" - wyjaśnia Tanzi. „Rzadkie warianty genów to ciemna materia ludzkiego genomu”. Spośród trzech miliardów par nukleotydów, które tworzą pełny zestaw DNA, każda osoba ma od 50 do 60 milionów wariantów genów - z czego 77 proc. jest rzadkich.
Poszukując rzadkich wariantów genów AD, Tanzi, Prokopenko i ich współpracownicy przeprowadzili analizy WGS genów 2247 osób z 605 rodzin obejmujących wielu członków, u których zdiagnozowano AD. Przeanalizowali także zbiory danych WGS dotyczące 1669 niespokrewnionych osób. W badaniu zidentyfikowano 13 wcześniej nieznanych rzadkich wariantów genów związanych z AD. Co ciekawe, te warianty genów były związane z funkcjonowaniem synaps, rozwojem neuronów i neuroplastycznością.
„Uważamy, że dzięki tym badaniom stworzyliśmy nowy szablon umożliwiający wykraczanie poza standardowe GWAS i powiązanie choroby z typowymi wariantami genomu” - mówi Tanzi, który widzi dla swoich metod potencjał do badania genetyki wielu innych schorzeń. Ponadto planuje użyć trójwymiarowych modeli hodowli komórek i organoidów mózgu, które on i jego koledzy opracowali w ciągu ostatniej dekady - aby zbadać, co dzieje się, gdy rzadkie mutacje zidentyfikowane w tym artykule są wstawione do neuronów. „To może pomóc nam w odkrywaniu nowych leków” - mówi Tanzi.
W badaniach brały też udział Harvard TH Chan School of Public Health i Beth Israel Deaconess Medical Center. (PAP)
Autor: Paweł Wernicki
pmw/ zan/